牛伝染性リンパ腫 | 北海道大学大学院獣医学研究院感染症学教室

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牛伝染性リンパ腫

牛伝染性リンパ腫（牛白血病）の研究

　牛伝染性リンパ腫ウイルス（旧名牛白血病ウイルス; bovine leukemia virus; BLV）は、牛のリンパ球（B細胞）に感染し、1～5%の感染牛で地方病型牛伝染性リンパ腫（旧名牛白血病；enzootic bovine leukosis; EBL）を引き起こすウイルスです。日本における牛伝染性リンパ腫の発生は年々増加しており、2025年は4594頭にも上りました。2009～2011年に行われた全国調査によると、乳牛の40%、肉用牛の28%がBLVに感染していると言われています。このように、BLVは日本国内の農場に広く蔓延しており、その対策は急務です。

　本研究室では1970年代から牛伝染性リンパ腫の研究に取り組んできました。例えば、BLVの疫学調査やリンパ腫発症検体の解析、腫瘍関連抗原の探索、病態進行機序や抗ウイルス免疫応答の解析、プロウイルス挿入部位の解析、あるいはワクチンの試作といった幅広いテーマで研究を進めてきました。そして現在は、長年積み上げてきた知見をもとにして、牛伝染性リンパ腫に対する効果的な予防・治療法を確立することを最終的な目標に定め、３つのアプローチで研究を進めています。

(1) プロウイルス挿入部位の解析に基づくEBL発症リスク評価法の開発

　BLVは、宿主細胞のゲノムDNA にプロウイルスとして組み込まれ、持続感染します。プロウイルスが挿入される位置はランダムで、感染細胞によって異なります。無症候期(AL) や持続性リンパ球増多症(PL)では様々な感染細胞が存在しているため、多様なプロウイルス挿入部位が認められ、感染細胞のクローナリティは低くなります。一方、EBL では特定の感染細胞が異常増殖しているため、特定のプロウイルス挿入部位の占める割合が上昇し、感染細胞のクローナリティが高くなることが知られています。私たちはこのことに着目し、プロウイルス挿入部位を特異的に増幅する技術(RAISING)を開発し、クローナリティ解析でEBLの発症は予測可能であるか検証しています。

(2) BLV感染症の免疫学的解析に基づく新規治療法の開発

　BLV感染牛では病態進行に伴い、ウイルス感染細胞の排除を担うべきT細胞が疲弊化（機能低下）することが知られています。最近の研究で私たちは、BLV感染牛では免疫チェックポイント分子（PD-1/PD-L1など）の発現上昇や制御性T細胞の活性化によって、T細胞のエフェクター機能が低下することを明らかにしました。そこで現在は、BLV感染牛において免疫チェックポイントやその他の免疫抑制因子に対する阻害薬の臨床試験を実施し、免疫活性化効果や抗ウイルス効果を検証しています。

(3) リンパ腫発症牛の表現型解析に基づく腫瘍化機序の解明

　牛伝染性リンパ腫はBLV感染に起因して成牛に好発する地方病型（enzootic bovine leukemia; EBL）と、非ウイルス性で2歳以下の子牛に好発する散発型（sporadic bovine leukemia; SBL）に大別されます。しかし近年、2歳未満の子牛でもEBLを疑う臨床症例が報告されています。そこで私たちは、日本国内のリンパ腫発症牛を対象として腫瘍細胞の表現型解析とウイルスの定量的解析を行い、実際に2歳未満の子牛でもEBLが散見されることを明らかにしました。さらに現在はこの内容を発展させ、EBL発症機序の解明に取り組んでいます。