免疫チェックポイント | 北海道大学大学院獣医学研究院感染症学教室

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免疫チェックポイント

動物の慢性感染症・腫瘍と免疫チェックポイント分子

　獣医療において慢性感染症や腫瘍は臨床現場で大きな問題となっており、効果的な予防法・治療法がないものも未だ数多く存在します。これらの疾患では、免疫チェックポイント分子と呼ばれる、免疫反応を負に制御する分子群の発現によって宿主免疫細胞の疲弊化が起こり、病原体の排除が困難となっている場合があります。

　代表的な免疫チェックポイント分子であるprogrammed cell death 1 (PD-1) は、主にリンパ球上に発現し、リガンドのPD-ligand 1 (PD-L1) やPD-L2と結合すると抑制性のシグナルを細胞内へ送ります。様々な慢性感染症や腫瘍では、抗原特異的T 細胞上にPD-1が高発現する一方、感染細胞や腫瘍細胞上にPD-L1が発現誘導され、本来排除されるはずの細胞をT細胞が攻撃できない状態に陥っています。一方で、この抑制は可逆的であり、抗PD-1抗体などを用いて分子間の結合を阻害するとT細胞応答が再び活性化し、疾病の治療に応用できると期待されます。

　当教室では、主にウシ、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウマ等のヒト社会に密接に関係する動物たちの難治性疾患に対する新規予防法・治療法の開発を目指して、免疫チェックポイント分子による免疫疲弊化機序と免疫チェックポイント阻害薬 (immune checkpoint inhibitor, ICI) による治療効果の研究を行っています。

　主な対象疾患として牛伝染性リンパ腫におけるPD-1/PD-L1やその他の免疫チェックポイント分子 (CTLA-4、TIM-3、LAG-3等) の発現と病態進行との関連を明らかとし、各因子に対する阻害抗体 (抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIM-3、抗LAG-3抗体) を用いた制御法の確立に向けて検討を進めています。そのほか、ウシではヨーネ病、アナプラズマ症、マイコプラズマ感染症などを、またニワトリではマレック病を対象に同様の検討を行っています。

　イヌやネコ、ウマでは、自然発生腫瘍における免疫チェックポイント分子の発現と病態形成や予後との関連を検討しており、特にイヌの悪性黒色腫などを対象に抗PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体を用いた臨床研究を行ってその治療効果や安全性の検討を行っています。